Net als in 2020 noodzaakte de voortdurende COVID-19 pandemie de annulering van fysieke sociale evenementen. Ook voor de Nationale Museumweek 2021 was het daarom noodzakelijk een alternatief te ontwikkelen om kunstwerken van meer dan 400 Nederlandse musea aan het publiek te tonen.

Wederom werd gekozen voor een driedimensionale virtuele weergave van het Amsterdamse Museumplein, de gebruikelijke fysieke locatie van het evenement, als platform voor deze digitale editie. Dit stelde de musea in staat hun collecties virtueel te presenteren en het publiek een toegankelijke ervaring te bieden.